科研人員目前正在賓夕法尼亞大學(xué)合成生物學(xué)家César de la Fuente（于2019年5月以首席教授身份加入賓大）的實(shí)驗(yàn)室中進(jìn)行各種不同階段的項(xiàng)目。他的最終目標(biāo)是研制出全球第一款利用計(jì)算機(jī)的機(jī)器學(xué)習(xí)能力“制造”的抗生素。
想象一下，如果一臺計(jì)算機(jī)可以學(xué)習(xí)自然界中的分子，并使用一種算法生成新的分子。然后這些分子能被打印出來并在實(shí)驗(yàn)室里進(jìn)行測試，以對抗其中一些最令人討厭、最危險(xiǎn)的細(xì)菌，諸如那些很快會對我們目前的抗生素選擇產(chǎn)生耐藥性的細(xì)菌。
或者想象一種繃帶，可以檢測到傷口中不超過100個(gè)細(xì)菌細(xì)胞的感染。如果繃帶可以向你的手機(jī)發(fā)送信號，讓你知道已經(jīng)被感染并允許你按下按鈕啟動所植入的療法，將會怎樣？
上述設(shè)想將不再是科幻小說！
據(jù)麥姆斯咨詢報(bào)道，科研人員目前正在賓夕法尼亞大學(xué)合成生物學(xué)家César de la Fuente（于2019年5月以首席教授身份加入賓大）的實(shí)驗(yàn)室中進(jìn)行各種不同階段的項(xiàng)目。他的最終目標(biāo)是研制出全球第一款利用計(jì)算機(jī)的機(jī)器學(xué)習(xí)能力“制造”的抗生素。但除此之外，他的實(shí)驗(yàn)室（包括3名博士后研究員，1名客座教授，以及少數(shù)研究生和本科生）也做出了許多其它方面的努力，目前該實(shí)驗(yàn)室的研究成果正處于計(jì)算機(jī)科學(xué)與微生物學(xué)的交匯處。
利用機(jī)器學(xué)習(xí)合成的抗生素
無論是美國還是世界其它國家，抗生素耐藥性正在成為一個(gè)危險(xiǎn)的問題。根據(jù)美國疾病控制與預(yù)防中心（the Centers for Disease Control and Prevention）的統(tǒng)計(jì)，美國每年至少有280萬人感染了抗生素?zé)o法治愈的疾病，超過3.5萬人死于這類感染。世界范圍內(nèi)，肺炎和食源性疾病等常見疾病也越來越難以治療。
市場需要新的抗生素，根據(jù)de la Fuente的說法，現(xiàn)在是時(shí)候打破傳統(tǒng)方法了。
在賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院和應(yīng)用科學(xué)學(xué)院任職的de la Fuente表示，“多年來，我們一直將自然界作為抗生素的來源。我的整個(gè)假設(shè)是，大自然可能已經(jīng)‘黔驢技窮’，多年來，我們一直未找到新的支架。我們是否可以將信息、自然界的化學(xué)數(shù)字化，以創(chuàng)建并開發(fā)新的分子？”
為此，他的團(tuán)隊(duì)轉(zhuǎn)向研究氨基酸（蛋白質(zhì)分子的組成成分）。20種氨基酸以無數(shù)的序列和長度自然結(jié)合，然后折疊成不同的蛋白質(zhì)。一經(jīng)排序，其可能性比宇宙中的恒星數(shù)量還多。博士后研究員Marcelo Melo指出，“我們永遠(yuǎn)也不可能將它們?nèi)亢铣桑荒芸吹桨l(fā)生了什么。我們必須將幾十年的化學(xué)知識（告訴我們它們是如何運(yùn)作的）與計(jì)算機(jī)結(jié)合起來，因?yàn)橛?jì)算機(jī)可以找到人類無法找到的模式。”
通過機(jī)器學(xué)習(xí)，研究人員為計(jì)算機(jī)提供可以成功對抗細(xì)菌的天然分子。計(jì)算機(jī)從這些示例中學(xué)習(xí)，然后生成新的人造分子。Melo繼續(xù)說道，“我們反復(fù)嘗試，希望我們找到值得探索的新模式，而不是盲目搜索?！?
計(jì)算機(jī)可以虛擬測試每個(gè)人造序列，以計(jì)算自然選擇的形式挑選出最成功的部分，而把剩余部分扔掉。那些最有潛力的片段被用來創(chuàng)建新的序列，理論上每次都會產(chǎn)生越來越好的序列。
De la Fuente的團(tuán)隊(duì)已經(jīng)得到了一些有希望的結(jié)果，他表示，“我們合成的很多分子都起作用了。最好的合成分子已經(jīng)在動物模型中試驗(yàn)。它們能夠減少實(shí)驗(yàn)用小白鼠的感染，這是相當(dāng)酷的一件事，因?yàn)檎麄€(gè)過程都是由電腦合成的。”盡管如此，de la Fuente表示這項(xiàng)工作距離生產(chǎn)出任何一種可以立即上架的抗生素還很遙遠(yuǎn)。
嵌入生物傳感器的藍(lán)牙創(chuàng)可貼
除了計(jì)算機(jī)生成的抗生素，研究團(tuán)隊(duì)還創(chuàng)建出了一款嵌入生物傳感器的繃帶原型，該繃帶可以在癥狀出現(xiàn)或傷口感染患者注意到之前發(fā)現(xiàn)感染。它的運(yùn)作原理如下：每個(gè)細(xì)菌都會產(chǎn)生獨(dú)特的分子。放置在開放性傷口上，被電極覆蓋的生物傳感器可以識別細(xì)菌是否存在，即使細(xì)菌的濃度極低。
實(shí)驗(yàn)室的另一位博士后研究員，深入?yún)⑴c這項(xiàng)工作的Marcelo Torres解釋道，“我們的傳感器甚至可以檢測到100個(gè)細(xì)胞中的細(xì)菌。通常需要1萬或10萬個(gè)細(xì)菌細(xì)胞才能視為感染，我們可以及早發(fā)現(xiàn)感染并可以檢測細(xì)菌隨著時(shí)間變化所發(fā)生的增長。”
De la Fuente的長期目標(biāo)之一是創(chuàng)建人造抗生素，該實(shí)驗(yàn)室已經(jīng)取得了很大的進(jìn)展。憑借人工智能，計(jì)算機(jī)可以知道哪些自然分子能夠成功對抗細(xì)菌，然后根據(jù)這些數(shù)據(jù)生成新的人造分子（如上圖所示）。研究人員可以將它們打印出來并用于真正細(xì)菌的測試
一旦傳感器注意到感染蔓延，它就會通過基于手機(jī)的應(yīng)用程序通知用戶。只需按一下按鈕，用戶就可以發(fā)送電信號以啟動治療，即預(yù)先裝在繃帶上，名為肽的微小蛋白質(zhì)細(xì)菌特異性氨基酸鏈。Torres表示，“這些細(xì)菌產(chǎn)生的分子，如果將電流引入系統(tǒng)，它們會經(jīng)歷電化學(xué)過程，這是眾所周知的。我們要做的就是找到每個(gè)分子的正確模式，正確的電化學(xué)結(jié)構(gòu)?！?
研究團(tuán)隊(duì)已經(jīng)找出了哪些肽可以成功地針對引起感染的特定病原體，并創(chuàng)建了擁有電極的應(yīng)用程序的測試樣本。
Melo指出，“我們所進(jìn)行的每一步都有概念證明?！?
Torres補(bǔ)充道，“現(xiàn)在要做的就是將其合成?！?
一旦合成，該系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)感染的速度將比今天快得多。通常，擦拭傷口后需要數(shù)小時(shí)或數(shù)天才能恢復(fù)，但這些讀數(shù)僅需要幾秒鐘。De la Fuente表示，未來版本的生物傳感器可能會以藥丸的形式被吸收，這些藥丸可以檢測出腸道中的某些細(xì)菌，并進(jìn)行治療。
合理使用益生菌
讀取腸道內(nèi)的信息并釋放藥物的想法已經(jīng)在另一個(gè)專注于益生菌工程的項(xiàng)目中發(fā)揮作用，在酸奶等食品中發(fā)現(xiàn)了“好”的細(xì)菌。
這正是博士后研究員Esther Broset的興趣所在，她表示研究目的不是殺死有益的微生物細(xì)菌群，而是針對可能會使我們生病的腸道內(nèi)微生物。Broset指出，“如果我們殺死微生物群中的危險(xiǎn)細(xì)菌會發(fā)生什么？我們將在益生菌中表達(dá)這種細(xì)菌?！?
在實(shí)驗(yàn)室計(jì)算機(jī)生成抗生素研究中，研究人員使用相同的機(jī)器學(xué)習(xí)來縮小分子范圍，從而找到適合于益生菌使用的蛋白質(zhì)，這是至關(guān)重要的，因?yàn)槟承╇膶σ嫔允怯卸镜摹?
Broset解釋道，“研究人員在我們的胃里面發(fā)現(xiàn)一種針對病原體的肽，會引起潰瘍。”她可以一點(diǎn)點(diǎn)地將這種蛋白質(zhì)編碼到特定細(xì)菌的DNA中去，讓這些細(xì)菌產(chǎn)生有益的益生菌。她補(bǔ)充道，“你可以編碼任何你想要的分子，包括它們的表達(dá)式、數(shù)量、高或低?！痹诤线m的情況下，腸道中的益生菌會產(chǎn)生這種肽并分泌出來以對抗病原體。
De la Fuente表示，目前最有應(yīng)用前景的是沙門氏菌，“從理論上講，你可以喝酸奶，酸奶將通過體內(nèi)到達(dá)結(jié)腸、腸道，而益生菌將在腸道內(nèi)繁殖并治療沙門氏菌感染。”最終，如果該概念被證明是成功的，那么益生菌的導(dǎo)管可以是一種主動服用的藥丸，當(dāng)它檢測到危險(xiǎn)的細(xì)菌時(shí)會釋放出合適的肽。
歸根到底，所有研究項(xiàng)目的目標(biāo)是創(chuàng)建de la Fuente所描述的開發(fā)閉環(huán)，從計(jì)算機(jī)設(shè)計(jì)、機(jī)器學(xué)習(xí)，打印、合成到篩選生物制品的一切都將自動進(jìn)行并循環(huán)回電腦。de la Fuente闡述道，“對分子開發(fā)和創(chuàng)建新藥物而言，它將成為一套非常有用的工具?！?
他還承諾要?jiǎng)?chuàng)建一個(gè)多元化實(shí)驗(yàn)室，實(shí)驗(yàn)室成員通常取自這些領(lǐng)域中代表性不足的群體，他們來自不同的地方，擁有不同的科學(xué)背景。他表示，“實(shí)驗(yàn)室的宗旨是歡迎來自世界各地的人才，讓這些人成為未來的領(lǐng)導(dǎo)者。”這些科學(xué)家的組合將使實(shí)驗(yàn)室突破分子測序的界限。
他補(bǔ)充道，“我們正在嘗試探索以前未被探索過的領(lǐng)域，研究結(jié)果將可能會產(chǎn)生我們從未見過的分子，因?yàn)樗鼈冊谧匀唤缰胁⒉淮嬖?。我一直對疾病的秘密及其過程感興趣?！奔?jì)算機(jī)科學(xué)、人工智能、合成生物學(xué)、微生物學(xué)和其它領(lǐng)域之大成，將對全球健康產(chǎn)生持久影響的答案似乎即將呼之欲出。
